Bárbara Santa-Cruz es Nieta del poeta y premio Cervantes José García Nieto. Formada en el estudio de Juan Carlos Corazza con varios maestros entre los que destaca Manuel Morón y licenciada en comunicación audiovisual, Bárbara comenzó su andadura en el cine de la mano de Alauda Ruíz de Azúa con Clases particulares cortometraje que protagonizó junto a Álex García Fernández y por el que ganó numerosos premios en Festivales, entre ellos el de Versión Española-AISGE.

Desde entonces, ha trabajado con algunos de los directores más prestigiosos de este país. Encarnó a la novia de Gorka Otxoa en Pagafantas de Borja Cobeaga, que volvió a llamarla para aparecer en No controles su segunda película. También ha trabajado con Pedro Almodóvar en Los amantes pasajeros y con Javier Ruiz Caldera en 3 bodas de más, personaje que le valió una nominación a mejor actriz secundaria en los premios Premios Feroz, que otorga la prensa cinematográfica.

Bárbara también es conocida por su participación en cintas independientes de éxito como Barcelona, noche de verano y Barcelona, noche de invierno dirigidas por Dani de la Orden y producidas por Kike Maíllo, Bernat Saumell, José Corbacho y Andreu Buenafuente; donde interpretó a Laura, una madrileña que vive en Barcelona junto a su pareja Carles (Miki Esparbé). También ha participado en Ilusión de Daniel Castro, que ganó 3 Biznagas de Zonazine en el Festival de Málaga de Cine Español 2013.

Durante el año 2012 formó parte del reparto habitual de la serie de sobremesa Amar en tiempos revueltos de Televisión Española donde interpretó a Aurelia, una mecanógrafa, en la séptima temporada de la serie.8​ Ese año también participó en la mini-serie Mi gitana, un biopic sobre la vida de la cantante Isabel Pantoja.

En 2014 se incorporó como personaje fijo en la serie de Telecinco El Príncipe, donde interpretó a Asun, una enfermera del hospital de Ceuta durante la primera temporada.​ También se unió al reparto principal de la serie de Antena 3 Vive Cantando, donde se puso en la piel de Elena, una abogada que vuelve al barrio donde creció.10​ También estrenó Sexo Fácil, películas tristes de Alejo Flah, en la que comparte reparto con Marta Etura, Ernesto Alterio y repite con Quim Gutiérrez y Carlos Areces con los que coincidió en 3 bodas de más y Los amantes pasajeros respectivamente.

En 2015 fue la presentadora de la segunda edición de los Premios Feroz.

En 2016 protagonizó la serie de Antena 3 Buscando el Norte interpretando a Flor, una española afincada en Berlín junto a su marido Fele Martínez) y su hija.

En televisión también ha participado en La familia Mata; Mesa para cinco, Inquilinos y Hay alguien ahí entre otras. Bárbara también ha colaborado en repetidas ocasiones con los creadores de Muchachada Nui, apareciendo en Museo Coconut y la aún pendiente de estreno Retorno a Liliford. En teatro ha trabajado bajo las órdenes Leticia Dolera, Borja Crespo, Paco Caballero, Borja Cobeaga de su profesor Juan Carlos Corazza en Platonov, de Antón Chéjov.